Durante el tratamiento con Invisalign, las proteínas salivales o glicoproteínas llenan el espacio entre los dientes y los alineadores, adhiriéndose fácilmente a los dientes y formando una película celular adquirida, sobre la cual las bacterias tienen alta susceptibilidad a colonizar. Esto conduce al desarrollo de lesiones blancas en el esmalte (WSLs, por sus siglas en inglés), una de las principales complicaciones del tratamiento ortodóntico. Inhibir la actividad de las bacterias cariogénicas mientras se promueve la remineralización del esmalte desmineralizado es clave para prevenir y tratar las WSLs. Actualmente, el fármaco más utilizado en la práctica clínica para el tratamiento de las WSLs es el fluoruro de diamina de plata. Aunque este tiene efectos antimicrobianos y remineralizantes, presenta problemas como irritación pulpar y decoloración dental.
En este estudio, basándose en el principio de la química de coordinación, se ensamblaron iones de cobre y taninos polifenólicos de plantas en alineadores ortodónticos invisibles para formar un recubrimiento en red de metal-fenol (TA-Cu MPNs). Además, se introdujo dopamina sulfonada zwitteriónica para una mineralización biomimética, obteniendo el recubrimiento multifuncional TA-Cu MPNs@ZDS@CaP (TZC). Este recubrimiento presenta liberación sensible al ácido de Ca²⁺ y PO₄³⁻, y la capa degradada de CaP puede regenerarse mediante un simple método de inmersión. El recubrimiento TZC inhibe fuertemente bacterias cariogénicas comunes y sus biopelículas. Los resultados del experimento de mineralización in vitro muestran que los alineadores invisibles con recubrimiento TZC tienen efectos significativos de remineralización en el esmalte desmineralizado. Es importante mencionar que este recubrimiento construido tiene un efecto antibacteriano duradero, adecuado para el ciclo de uso de los alineadores invisibles. Este estudio proporciona bases teóricas y experimentales para la prevención y el tratamiento de WSLs en tratamientos ortodónticos invisibles.
1 Introducción
Con la mejora de los estándares de vida y la búsqueda continua de una apariencia estética, cada vez más personas prestan atención a la salud y apariencia dental (Sischo y Broder, 2011). Anualmente, aumenta el número de personas sometidas a tratamiento ortodóntico. Dentro de las principales opciones de tratamiento ortodóntico, la ortodoncia invisible sin brackets se ha vuelto popular debido a su estética relativa y comodidad (Djeu et al., 2005; Shrivastava et al., 2023). Sin embargo, los alineadores invisibles presentan problemas que no pueden ignorarse. Por ejemplo, durante el uso de estos alineadores, las proteínas o glicoproteínas salivales llenan el espacio entre el alineador y los dientes, adhiriéndose a estos últimos y formando una membrana acelular no estructurada conocida como película adquirida (Ayoub et al., 2020). Una vez formada esta película, las bacterias pueden colonizarla, y los alineadores invisibles pueden dificultar el efecto esterilizador de la saliva, promoviendo así la rápida división y crecimiento de bacterias colonizadas (Lynge Pedersen y Belstrøm, 2019). Esto incrementa el riesgo de desarrollar lesiones blancas en el esmalte (WSLs), cuya prevalencia supera el 19 % en la población (Xu et al., 2020). Las WSLs no solo afectan la apariencia estética, sino que también pueden progresar a caries en el esmalte (Marinelli et al., 2021).
En el tratamiento ortodóntico, las bacterias cariogénicas son la causa principal de las WSLs. Por lo tanto, prevenir y tratar eficazmente las WSLs, inhibiendo la actividad bacteriana y promoviendo la remineralización del esmalte desmineralizado, es de suma importancia clínica.
La prevención o tratamiento de las WSLs busca detener la desmineralización, promover la remineralización y restaurar la estructura y función fisiológica de los dientes (Marinelli et al., 2021). El fluoruro de diamina de plata (SDF) es una solución tópica común en el tratamiento clínico de las caries. Este combina actividad antimicrobiana y remineralización, formando una capa protectora insoluble en la superficie dentaria para reducir la pérdida de calcio y fósforo. Sin embargo, su uso presenta preocupaciones de seguridad, como citotoxicidad y efectos adversos (Seifo et al., 2020; Xu et al., 2024). Esto subraya la necesidad de desarrollar métodos nuevos y efectivos para prevenir y tratar las WSLs.
Esquema 1. Ilustración esquemática de la preparación del recubrimiento TZC y sus propiedades antimicrobianas, así como su función de remineralización.
2 Materiales y métodos
2.1 Materiales
El cloruro de calcio dihidratado (CaCl₂·2H₂O) y el hidrógeno fosfato disódico (Na₂HPO₄) se adquirieron de Aladdin. El ácido tánico (TA, reactivo ACS), la dopamina clorhidrato y el Trizma clorhidrato (Tris) fueron comprados en Sigma-Aldrich. La solución salina tamponada con fosfatos (PBS), el 1,3-propanosultano y el kit de viabilidad bacteriana LIVE/DEAD BacLight se adquirieron de Solarbio. Todos los demás productos químicos y solventes fueron reactivos analíticos y se utilizaron sin purificación adicional.
2.2 Síntesis de ZDS
La síntesis de ZDS siguió métodos desarrollados en trabajos previos con algunas modificaciones (Wei et al., 2021). Específicamente, se disolvieron 2.2752 g (6 mmol) de dopamina clorhidrato en 220 mL de etanol. El matraz se evacuó y llenó con N₂, y luego se añadieron lentamente 832 µL de hidróxido de amonio al 28% y 855 mg (7 mmol) de 1,3-propanosulfonato. La solución se calentó a 55 °C y se agitó durante 18 horas. Posteriormente, la mezcla se filtró, y el producto sólido se recogió y purificó lavándolo con etanol tres veces. El sulfonato de dopamina se secó a presión reducida y se caracterizó mediante resonancia magnética nuclear (RMN, Bruker DRX 400, Alemania).
Se disolvieron 0.3286 g (1 mmol) de sulfonato de dopamina en 150 mL de dimetilformamida (DMF) en un matraz de fondo redondo de 500 mL. Se añadió carbonato de sodio anhidro (0.2544 g, 2.4 mmol) a la solución de DMF. Inicialmente, el carbonato de sodio no se disolvió completamente. A continuación, se añadieron 2.2 mL (35 mmol) de yodometano. La solución se agitó a 50 °C durante 5–10 horas, tras lo cual el carbonato de sodio se disolvió completamente, y la mezcla de reacción adquirió un color amarillo al completarse la metilación. La DMF se eliminó con un evaporador rotatorio a 40 °C, obteniendo una mezcla aceitosa. Se añadieron 50 mL de una mezcla DMF/acetato de etilo (1:10 v/v), y el producto crudo amarillento se precipitó. Tras la filtración, se añadió DMF/acetona (1:10 v/v) al producto crudo y se sometió a reflujo a 55 °C durante 2 horas. Este proceso de reflujo y filtración se repitió dos veces, obteniendo un sólido blanco que fue caracterizado por RMN, indicando que era ZDS puro.
2.3 Capacidad de unión de ZDS y CuII
Se utilizó espectroscopia UV-vis para examinar la capacidad de unión entre ZDS y CuII. Todas las soluciones madre se prepararon recién antes de las mediciones y se desgasificaron mediante purga continua con nitrógeno durante 3 horas en una atmósfera cerrada. ZDS se disolvió en un buffer Tris 10 mM a una concentración madre de 0.1% (p/v). Se preparó una solución de CuII 20 mM en agua destilada libre de oxígeno. Se prepararon soluciones de CuII con concentraciones de 0.01 a 0.08 mM en buffer Tris antes de las mediciones. La solución madre de ZDS se añadió a las soluciones de cobre para una concentración final de 0.001% (p/v).
2.4 Fabricación del recubrimiento TA-Cu MPNs@ZDS@CaP (TZC)
Se mezclaron 12.5 mg de TA, 20 mg de CuCl₂·2H₂O y 50 mL de agua desionizada en un vaso. Posteriormente, se ajustó el pH de la mezcla a ocho utilizando una solución acuosa de NaOH 1 M. Los diafragmas de los alineadores (2.5 × 2.5 cm) se sumergieron en la solución mencionada durante 12 horas. Tras enjuagar con agua desionizada y secar con nitrógeno durante 24 horas, se obtuvieron láminas con el recubrimiento TA-Cu MPN.
Luego, estas láminas se trataron con CuCl₂·2H₂O (0.74 mg/mL) y una solución de ZDS (2 mg/mL) en solución buffer Tris durante 10 minutos y 9 horas a temperatura ambiente, respectivamente. Las láminas con recubrimiento TA-Cu MPNs@ZDS (TZ) se obtuvieron después de lavar y secar con nitrógeno. Finalmente, el recubrimiento TZC se fabricó utilizando el método de inmersión alternada. Las láminas se sumergieron en soluciones de CaCl₂ (500 mM), agua y Na₂HPO₄ durante 30 segundos. Este proceso de impregnación alternativa se repitió de 8 a 10 ciclos para inducir la formación del recubrimiento de CaP sobre el TZ, obteniendo TZC.
2.5 Caracterización
La síntesis de sulfonato de dopamina y ZDS se confirmó mediante RMN. La morfología superficial y el mapeo de elementos de los recubrimientos se caracterizaron mediante microscopía electrónica de barrido (SEM, VEGA3, TESCAN, República Checa) equipada con espectrometría de energía dispersiva (EDS). El grosor del recubrimiento se midió utilizando un elipsómetro (Gaertner LSE Stokes). La rugosidad de la superficie se detectó mediante microscopía de fuerza atómica (AFM, SPI 3800, NSK Inc., Japón). La composición química del recubrimiento se analizó mediante espectroscopia de fotoelectrones de rayos X (XPS, K-Alpha, Thermo Electron).
2.6 Respuesta al pH in vitro
Los diafragmas recubiertos con TZC se colocaron en soluciones acuosas con pH 5.5 y 7.4. Después de 5, 15 y 30 minutos, los diafragmas se retiraron y se secaron bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 horas antes de la observación por SEM. Además, se midió la liberación de Ca²⁺ desde el TZC utilizando un espectrómetro de emisión de plasma acoplado inductivamente.
2.7 Propiedades de regeneración del TZC
Se sumergió un parche del dispositivo con TZC en 500 mL de solución acuosa (pH 5.5) durante 30 minutos. Tras secarse en un entorno de nitrógeno, el parche se impregnó alternadamente en soluciones de CaCl₂, agua desionizada y Na₂HPO₄ durante 30 segundos, repitiendo este proceso de 8 a 10 ciclos.
2.8 Rendimiento antibacteriano y antibiofilm
2.8.1 Cultivo bacteriano
Streptococcus mutans (S. mutans, principal responsable de caries dentales, cepa BNCC 336931) se cultivó a 37 °C en medio de infusión cerebro-corazón. Staphylococcus aureus (S. aureus, cepa ATCC 6538) y Escherichia coli (E. coli, cepa ATCC 25922) se cultivaron a 37 °C en caldo Luria-Bertani (LB).
2.8.2 Viabilidad bacteriana antiplanctónica del TZC
Primero se preparó un inóculo de prueba con una concentración aproximada de 6 × 10⁵ células/mL. El diafragma del alineador fue esterilizado con luz UV antes y después de aplicar el recubrimiento y se colocó en placas de cultivo estériles. Luego, se distribuyeron 0.1 mL del inóculo de prueba sobre la superficie y se cubrieron con una película (20 × 20 mm) hecha de polietileno, polipropileno o tereftalato de polietileno. Se eliminó suavemente el aire entre la superficie y la película, extendiendo el inóculo de prueba hasta los bordes. Posteriormente, se incubó a 37 °C y >90% de humedad relativa durante 24 horas.
Finalmente, las bacterias sobrevivientes en las muestras y membranas se recolectaron en nuevas placas Petri estériles mediante lavado con solución salina estéril. Se prepararon diluciones seriadas en un factor de 10 del eluido bacteriano y se extendieron sobre agar para contar las colonias. La tasa antimicrobiana se determinó utilizando la siguiente ecuación:
AR=(N0−N)/N0×100%
2.8.2 Viabilidad bacteriana antiplanctónica del TZC
Donde AR representa la tasa antimicrobiana, y N₀ y N son el número de colonias en las muestras de control y las recubiertas, respectivamente.
Además, para explorar el mecanismo antibacteriano del recubrimiento, los diafragmas de alineadores recubiertos y los originales se sumergieron en una suspensión bacteriana (6 × 10⁵ células/mL) durante 24 horas. Posteriormente, se contó el número de bacterias vivas en cada suspensión utilizando el método de placa recubierta.
2.8.3 Rendimiento antibiofilm
Los diafragmas de alineadores con recubrimiento TZC se colocaron en el fondo de un plato confocal láser, y se añadieron 2 mL de suspensión bacteriana (1 × 10⁶ UFC/mL). Después de incubar en un ambiente anaeróbico a 37 °C durante 48 horas, se retiró el medio de cultivo. Los biofilms formados se enjuagaron suavemente con PBS tres veces y se tiñeron con el kit de viabilidad bacteriana LIVE/DEAD BacLight en la oscuridad durante 30 minutos. Se obtuvieron imágenes de fluorescencia mediante microscopía confocal de barrido láser (CLSM, SP8, Leica Microsystems) y se midió el grosor del biofilm con ImageJ.
El tinte NucGreen tiñe ácidos nucleicos, haciendo que las bacterias con membranas celulares intactas aparezcan verdes, mientras que las bacterias muertas con membranas dañadas se tiñen únicamente con el colorante rojo EthD-III. El diafragma de alineador sin recubrimiento se utilizó como grupo de control en blanco. Todas las determinaciones se realizaron en experimentos triplicados.
La biomasa del biofilm se detectó mediante tinción con cristal violeta (CV). La suspensión bacteriana (1 × 10⁶ UFC/mL) se inoculó en una placa de 6 pocillos, con los diafragmas recubiertos con TZC en el fondo, y se incubó a 37 °C durante 48 horas. Los biofilms formados se enjuagaron suavemente tres veces con PBS estéril y se tiñeron con una solución de CV al 0.1% (p/v) durante 30 minutos. Las imágenes de los biofilms teñidos se capturaron y registraron. Después de retirar el colorante CV y enjuagar suavemente con PBS estéril, los biofilms se digirieron con alcohol al 95% durante 1 hora. La biomasa del biofilm se cuantificó registrando la absorbancia a 600 nm.
2.8.4 Durabilidad antibacteriana del TZC
Los diafragmas de alineadores recubiertos con TZC se colocaron en el fondo de una placa de 6 pocillos, y se añadieron 2 mL de suspensión bacteriana (1 × 10⁶ UFC/mL) para su cocultivo durante 48 horas, formando biofilms. Tras limpiar los diafragmas con solución PBS para eliminar bacterias no adheridas, los biofilms teñidos con CV se digirieron con alcohol al 95% durante 1 hora. Los biofilms se agitaron completamente, se diluyeron y se midió la absorbancia a 600 nm para caracterizar la biomasa del biofilm.
Posteriormente, se eliminó la matriz extracelular residual y las bacterias de la superficie mediante lavado ultrasónico de los diafragmas en PBS durante 10 minutos. Estos pasos se repitieron utilizando los mismos diafragmas recubiertos para verificar la durabilidad antimicrobiana del recubrimiento.
2.9 Prueba de citotoxicidad
La biocompatibilidad in vitro de los recubrimientos se evaluó mediante el método del kit de conteo celular-8 (CCK-8). Los fibroblastos gingivales humanos primarios (hGFs) se obtuvieron de tejidos gingivales de adolescentes tras cirugía alveolar en el Hospital Dental de Qingdao. Se utilizó la cuarta a sexta generación de hGFs para el ensayo: diafragmas de alineadores con diferentes recubrimientos (cortados en discos de 6 mm de diámetro) se colocaron en placas de 96 pocillos esterilizadas, y las células se inocularon en cada disco e incubaron a 37 °C durante 48 horas. Tras retirar el sobrenadante e incubar con 100 µL de DMEM que contenía un 10% de CCK-8 (Dojindo, Japón) por pocillo, la mezcla se incubó a 37 °C durante 2 horas. La absorbancia de cada pocillo se registró a 450 nm.
El porcentaje de viabilidad celular se determinó utilizando la siguiente ecuación:
Cellviability(%)=[A450(experimental)−A450(medium)]/[A450(control)−A450(medium)]
2.10 Ensayo de hemólisis
Se obtuvo sangre total humana del Laboratorio Clínico del Hospital Estomatológico de Qingdao y se diluyó hasta alcanzar una concentración final del 20% (v/v) con solución salina normal. Se colocaron discos de 6 mm de diámetro de parches del dispositivo, sin recubrimiento y con diferentes recubrimientos, en el fondo de tubos de ensayo de 1.5 mL. Se añadieron 50 μL de sangre diluida y 1 mL de solución salina normal. Triton X-100 al 0.1% se utilizó como control positivo, y PBS como control negativo. Los grupos experimentales y de control se incubaron a 37 °C durante 1 hora. Al final de la incubación, la solución se centrifugó a 1000 × g durante 5 minutos, y la actividad hemolítica se determinó a 540 nm utilizando un lector de microplacas (BioTek ELX800, BioTek Instruments, Estados Unidos).
2.11 Preparación de muestras para remineralización
Se obtuvieron terceros molares humanos de pacientes de 18 a 30 años que se sometieron a extracciones profilácticas en el Hospital Estomatológico de Qingdao. Los criterios de inclusión eran dientes maduros sin caries, grietas ni otros defectos. La corona dental se separó en la unión cemento-esmalte, y las láminas de esmalte se cortaron con una sierra de diamante de baja velocidad refrigerada por agua para obtener muestras de 4 × 3 × 1 mm³. Las muestras se grabaron con ácido fosfórico al 37% durante 30 segundos para producir un modelo desmineralizado, se enjuagaron bien con agua desionizada y se sometieron a ultrasonidos durante 5 minutos (He et al., 2022).
2.12 Ensayo de remineralización del esmalte in vitro
Para evaluar el potencial en la remineralización del esmalte, los modelos de esmalte desmineralizado artificialmente se procesaron utilizando diafragmas de alineadores con recubrimientos TZC. Se creó un modelo de daño temprano en el esmalte desmineralizado grabando la superficie de secciones de esmalte dental humano con H₃PO₄ al 37% durante 30 segundos. Las secciones de esmalte se colocaron sobre diafragmas de alineadores con recubrimientos (n = 12) y se incubaron en 10 mL de saliva artificial, reemplazada diariamente con saliva fresca, a 37 °C durante 2 semanas.
Tras enjuagar varias veces con agua desionizada y secar, se observó la morfología superficial mediante SEM. Se analizó la distribución elemental utilizando la técnica de análisis de imágenes por espectroscopia de rayos X por dispersión de energía, y la orientación cristalina del esmalte se evaluó mediante difracción de rayos X (XRD, Rigaku Ultima IV, Japón). Las muestras se examinaron entre 10° y 60° (2θ) a una velocidad de escaneo de 5° (2θ) por minuto con radiación Cu Kα (λ = 0.15418). Se realizaron análisis de espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FTIR) con un sistema de reflectancia total atenuada-infrarrojo (ATR-IR) utilizando un espectrómetro Nicolet iN10 FTIR (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, Estados Unidos) en un rango de 400–4000 cm⁻¹.
2.13 Análisis estadístico
Todos los datos se presentan como el valor promedio ± desviación estándar del experimento independiente. Se utilizó un análisis de varianza de un solo elemento para realizar comparaciones múltiples. Todos los análisis estadísticos relacionados provinieron de al menos tres experimentos paralelos, salvo otra explicación especial: *p < 0.05, **p < 0.01, y ***p < 0.001.
3 Resultados y discusión
3.1 Capacidad de unión de ZDS y CuII
ZDS se sintetizó según un estudio previo (Wei et al., 2012) y su estructura química se confirmó mediante espectroscopia de RMN de ¹H (Figuras 1A y 1B). La interacción entre ZDS y CuII se investigó mediante espectroscopia UV–vis. Como se muestra en la Figura 1C, el espectro UV–vis de ZDS presenta un pico máximo de absorbancia en λ = 280 nm. Tras la adición de CuII, se detectó una banda amplia en el rango de λ = 500–700 nm, indicando la formación de un complejo fenol-cobre. Además, se observó un desplazamiento batocrómico de la banda característica de absorbancia al aumentar la concentración de cobre en la región de 220–350 nm.
Figura 1. (A) Espectro de RMN de ¹H de DS y (B) ZDS (el pico en δ = 4.80 corresponde al D₂O). (C) Espectros UV–vis para la coordinación de ZDS con CuII. Se mezclaron soluciones de CuII en concentraciones de 0.01 a 0.08 mM en buffer Tris con ZDS. (D) Morfologías superficiales de los recubrimientos TA-Cu, TZ y TZC determinadas mediante microscopía electrónica de barrido (SEM). Los recuadros muestran macrofotografías de los diferentes recubrimientos. (E) Distribución elemental del TZC.
3.2 Caracterización de los recubrimientos TZC
El proceso de síntesis del recubrimiento TZC se muestra en el Esquema 1. Primero, se depositaron TA-CuII MPNs en los diafragmas de los alineadores tras inmersión durante 12 horas en una solución alcalina que contenía ácido tánico (TA) y CuCl₂·2H₂O. Los diafragmas presentaron un color marrón típico de los polifenoles, lo que confirmó la efectividad de la estrategia química superficial basada en CuII–fenol. Luego, se unió ZDS mediante coordinación con CuII para formar el recubrimiento TZ. Finalmente, se construyó un recubrimiento de CaP en la superficie de TZ mediante mineralización biomimética, formando el TZC (Li et al., 2023).
Las morfologías de los recubrimientos fabricados se observaron a continuación. Como se muestra en la Figura 1D, los recubrimientos TA-Cu MPN, TZ y TZC presentaron un color marrón general. Por ello, se recomienda usar alineadores transparentes con recubrimientos durante la noche en aplicaciones clínicas. Además, debido a la menor actividad oral nocturna, las proteínas y glicoproteínas salivales tienen mayor probabilidad de llenar el espacio entre el dispositivo y los dientes, formando una biopelícula adquirida. Usar alineadores recubiertos por la noche puede prevenir eficazmente las lesiones blancas en el esmalte (WSLs).
Los recubrimientos TA-Cu MPN y TZ mostraron una superficie lisa con algunas arrugas en comparación con los diafragmas de alineadores sin recubrimiento. La superficie del TZC mostró estructuras laminares agrupadas y con patrones. El espectro de energía reveló la distribución de seis elementos (Ca, P, C, N, S y O; Figura 1E). Además, se analizaron la composición elemental y el estado químico del recubrimiento TZC en el diafragma mediante espectroscopía de fotoelectrones de rayos X (XPS; Figuras 2A y 2B).
En las muestras de TA-Cu MPN se encontró un componente distintivo entre 925–965 eV, correspondiente al cobre (Cu), lo que indica la presencia de una gran cantidad de iones de cobre no apareados en los recubrimientos MPN (Ko y Huang, 2020). Las muestras TZ no mostraron un pico evidente, lo que podría deberse a que el catecólico zwitteriónico DS se adhirió a la superficie mediante quelación con iones de cobre en los recubrimientos MPN. Además, el grosor final del recubrimiento TZC fue de aproximadamente 50 nm (Figura 2C), significativamente diferente de los recubrimientos TA-Cu MPNs y TZ.
Los resultados de raíz cuadrada media (RMS) del AFM mostraron que la rugosidad superficial de los recubrimientos se redujo con la introducción de ZDS en comparación con los TA-Cu MPNs, posiblemente debido a la hidratación iónica del material anfifílico. La rugosidad del recubrimiento TZC aumentó debido a la mineralización de CaP (Figura 2D).
Los resultados de los ángulos de contacto estáticos con agua (WAC) se presentan en la Figura 2E. El diafragma de alineador sin recubrimiento mostró un WAC de 83.05 ± 2.0°. Después de aplicar los recubrimientos, los WAC de TA-Cu MPNs, TZ y TZC fueron 36.41 ± 1.69°, 29.00 ± 2.4° y 38.28 ± 0.6°, respectivamente. Esto se debe a los grupos hidrofílicos en la superficie del recubrimiento y a la alta densidad superficial de las unidades ZDS adheridas.
Todos estos resultados demostraron la síntesis exitosa de TA-Cu MPNs, TZ y TZC.
Figura 2.
(A) Espectros XPS de los recubrimientos TA-Cu MPNs, TZ y TZC.
(B) Espectros finos de XPS para el cobre en los recubrimientos TA-Cu MPNs y TZ.
(C) Evolución del grosor de los recubrimientos TA-Cu MPNs, TZ y TZC medida mediante elipsometría espectral.
(D) Rugosidad de los recubrimientos TA-Cu MPNs, TZ y TZC. La rugosidad raíz cuadrada media (RMS) se determinó mediante AFM a partir de imágenes con un área de escaneo de 20 × 20 μm².
(E) Mediciones de ángulo de contacto con agua para los recubrimientos TA-Cu MPNs, TZ y TZC.
(F) Respuesta al pH de los recubrimientos TZC: morfología de los recubrimientos TZC en diferentes tiempos (pH = 5.5 y 7.4).
(G) Contenido de Ca²⁺ liberado dentro de los primeros 30 minutos del recubrimiento TZC a diferentes valores de pH.
Un pH bajo puede desmineralizar la estructura del tejido duro de los dientes (Yan et al., 2022; Dai et al., 2023). Por lo tanto, la liberación funcional del recubrimiento puede activarse mediante señales de pH que respondan a esta característica. Para probar la respuesta al pH de los recubrimientos TZC, se colocaron en una solución acuosa con pH = 5.5 y 7.4 en diferentes momentos, y la morfología del recubrimiento se observó mediante SEM.
Los resultados mostraron que la capa de CaP se descomponía gradualmente dentro de los primeros 30 minutos a pH = 5.5. En contraste, a pH = 7.4, la capa de CaP permaneció relativamente estable con el tiempo (Figura 2F). Correspondientemente, a pH = 5.5, debido a la descomposición de la capa de CaP en el recubrimiento TZC, este liberó una gran cantidad de Ca²⁺. En comparación, a pH = 7.4 y 8.5, los recubrimientos TZC también liberaron Ca²⁺, pero a niveles relativamente bajos (Figura 2G).
Durante este proceso, se observó que, con la disolución de la capa de CaP en la superficie del recubrimiento TZC, el color del recubrimiento se asemejaba más al del recubrimiento TZ. Es importante señalar que la capa de CaP descompuesta se regeneró y recuperó utilizando un método simple de impregnación. Los esquemas y fotografías de este proceso se muestran en la Figura 3. Esta propiedad facilita la funcionalidad prolongada de los alineadores invisibles durante su ciclo de vida (~10 días/par).
Figura 3.
Ilustración esquemática y fotografías de los recubrimientos TZC antes y después de la regeneración.
3.3 Propiedades antimicrobianas
Cuando no se mantiene una adecuada higiene oral, las bacterias cariogénicas metabolizan carbohidratos en ácidos orgánicos, lo que provoca la desmineralización del esmalte. Por ello, la inhibición y destrucción efectiva del crecimiento y la reproducción de bacterias cariogénicas es un aspecto clave en la prevención y el tratamiento de las lesiones blancas en el esmalte (WSLs).
Se seleccionaron S. mutans, E. coli (bacteria Gram-negativa) y S. aureus (bacteria Gram-positiva) para los experimentos antibacterianos (Figura 4A). Como se muestra en las Figuras 4B y 4C, los recubrimientos TA-Cu MPNs demostraron cierto efecto antimicrobiano debido a la presencia de Cu²⁺ (Li et al., 2018). Tras la introducción de ZDS, el rendimiento antimicrobiano del recubrimiento TZ se fortaleció aún más, alcanzando una eficiencia bactericida cercana al 100%. Este resultado se debe a la acción antimicrobiana sinérgica de los grupos de amonio cuaternario con carga positiva y los iones Cu²⁺.
Después de formar la capa de CaP, parte de la carga positiva se consume, lo que reduce el efecto antibacteriano del recubrimiento TZC.
Figura 4.
(A) Ilustración esquemática de los experimentos antibacterianos realizados sobre los recubrimientos TA-Cu MPN, TZ y TZC.
(B) Eficiencia antimicrobiana de los recubrimientos TA-Cu MPNs, TZ y TZC.
(C) Tasa bactericida de los recubrimientos TA-Cu MPNs, TZ y TZC.
(D) Imágenes SEM de biopelículas de S. mutans en los recubrimientos TA-Cu MPNs, TZ y TZC.
(E) Propiedades antibacterianas de los recubrimientos TZ frente a bacterias adheridas y en suspensión.
Alentados por las ventajas de los recubrimientos desarrollados, se investigaron el número y la morfología de bacterias adheridas en cada grupo de diafragmas de alineadores. Se seleccionó S. mutans como modelo. Se utilizó SEM para caracterizar los cambios morfológicos en las bacterias. Como se muestra en la Figura 4D, en los alineadores sin recubrimiento se observaron grandes cantidades de colonias de S. mutans con estructuras esféricas en cadena evidentes y membranas celulares intactas. En condiciones similares, por el contrario, en la superficie del recubrimiento TZ se encontraron pocas bacterias S. mutans. Estas mostraron distorsiones estructurales evidentes, colapso o incluso lisis completa.
Además, en comparación con los resultados de experimentos anteriores, al sumergir el diafragma con recubrimiento TZ en la suspensión bacteriana, se observó una gran cantidad de bacterias vivas presentes en la suspensión (Figura 4E). Por lo tanto, el principal mecanismo antibacteriano del recubrimiento TZ es la esterilización por contacto. Los experimentos anteriores proporcionan evidencia preliminar de la actividad inhibidora de bacterias de los recubrimientos.
Se realizó una tinción de bacterias vivas/muertas para evaluar el efecto antibiofilm (Figura 5A). Tras la observación mediante CLSM, la fluorescencia verde y roja representa bacterias vivas y muertas, respectivamente. En el grupo de alineadores sin recubrimiento, el biofilm grueso de S. mutans era principalmente verde, y la fluorescencia roja no era evidente. En los grupos con recubrimiento, se observaron muchas manchas verdes en el biofilm, lo que sugiere que los recubrimientos TA-Cu MPNs tenían un efecto bactericida insuficiente sobre S. mutans.
Casi no se formaron biofilms en el recubrimiento TZ, y el biofilm residual mostró una fluorescencia roja intensa, indicando que el catión cuaternario zwitteriónico inhibió eficazmente la adhesión bacteriostática para formar biofilms. En contraste, la capacidad del recubrimiento TZC para inhibir biofilms disminuyó ligeramente, lo que indica que la introducción de CaP debilitó el rendimiento antibiofilm del recubrimiento TZC. Sin embargo, el resultado general fue mejor que el de TA-CuII MPNs y el grupo de control sin recubrimiento.
La biomasa del biofilm tras diferentes tratamientos se cuantificó mediante tinción con CV. Como se muestra en las Figuras 5B y 5C, todos los recubrimientos mostraron efectos antibiofilm, especialmente notables en los grupos TZ y TZC, con una reducción significativa en la biomasa del biofilm.
Figura 5.
(A) Imágenes representativas en 3D de tinción de bacterias vivas/muertas de biofilms de S. mutans.
(B) Imágenes de tinción con cristal violeta de los biofilms en los recubrimientos TA-Cu MPNs, TZ y TZC.
(C) Biomasa del biofilm cuantificada (n = 3).
(D) Histogramas que muestran la biomasa del biofilm en los diafragmas de alineadores recubiertos con TZC tras diferentes ciclos de uso.
Persistencia antibacteriana del recubrimiento TZC
Se evaluó la persistencia antibacteriana del recubrimiento TZC. Los resultados de la medición de biomasa mostraron que la cantidad de biofilms restantes aumentó gradualmente con el incremento en el número de ciclos, lo que puede estar relacionado con la pérdida parcial del recubrimiento (Figura 5D). Sin embargo, en el cuarto ciclo, los diafragmas de alineadores recubiertos con TZC no lograron inhibir la formación de biofilms. Esta situación extrema no ocurriría clínicamente, ya que a los pacientes generalmente se les instruye en enjuagar su boca y sus alineadores después de las comidas para prevenir la adhesión y el crecimiento de bacterias, lo cual no favorece la formación de biofilms.
3.4 Remineralización del esmalte in vitro
Para evaluar su potencial en la remineralización del esmalte, en este experimento se procesaron modelos de desmineralización del esmalte preparados artificialmente utilizando diafragmas de alineadores con recubrimientos (Figura 6A). Se creó un modelo de daño temprano en esmalte desmineralizado grabando la superficie de esmalte de secciones de dientes humanos con H₃PO₄ al 37% durante 30 segundos.
En relación con el efecto de remineralización del esmalte, tras 7 días de remineralización natural, la estructura prismática de la superficie del esmalte en el grupo de control estaba expuesta con una forma de «escamas de pez», y no se observó una capa de remineralización significativa (Figura 6B). Esto se debe a la disolución de los componentes orgánicos e inorgánicos del esmalte durante la desmineralización. Cuando el HAp pierde varios iones minerales, se destruye la integridad de su estructura cristalina, lo que da lugar a la formación de cavidades.
Aunque la saliva tiene cierta capacidad de remineralización, su efecto mineralizador está limitado por la cantidad de iones de calcio y fosfato presentes en la misma. En contraste, un modelo de desmineralización del esmalte tratado con un diafragma de alineador con recubrimiento TZC reveló una capa mineral distinta formada en la superficie del esmalte, con las regiones intersticiales de las columnas de esmalte casi completamente llenas de cristales recién formados.
Estas nuevas estructuras intermedias formadas probablemente sean partículas de ACP (fosfato de calcio amorfo) de tamaño nanométrico que pueden penetrar fácilmente en la región bajo la columna del esmalte. Los iones de calcio y fósforo proporcionados por el ACP aumentan así su concentración en la saliva, acelerando la transformación de los cristales para formar HAp.
Figura 6.
(A) Ilustración esquemática del ensayo de remineralización.
(B) Micrografías electrónicas de secciones de esmalte después del grabado ácido, junto con los contenidos de calcio (Ca) y fósforo (P).
(C) Análisis de difracción de rayos X (XRD) del esmalte nativo, grabado ácido, y esmalte desmineralizado incubado con TZC tras 14 días.
(D) Resultado del análisis infrarrojo del esmalte nativo, grabado ácido, y esmalte desmineralizado incubado con TZC tras 14 días.
Tipo de cristales recién formados en el esmalte
Se investigó el tipo de cristales recién formados en el esmalte mediante análisis de difracción de rayos X (XRD). Como se muestra en la Figura 6C, el pico de difracción (002) a 2θ = 25.8, característico de la hidroxiapatita (HAp), aparece en el esmalte sano, tal como se esperaba. Después del grabado ácido, el pico característico (002) se debilitó significativamente o desapareció. Tras 14 días de incubación en saliva artificial, el pico de difracción característico se restauró claramente en el esmalte desmineralizado tratado con el recubrimiento TZC, lo que sugiere que se produjo hidroxiapatita cristalina nueva en las muestras.
El cociente molar de Ca/P en el esmalte natural era cercano al estándar estequiométrico de 1.67 para la HAp. Según los resultados de EDS, el cociente molar de Ca/P se redujo a 1.49 tras el grabado ácido debido a pérdidas proporcionales diferentes de calcio y fósforo. Después de la remineralización con el recubrimiento TZC, el cociente molar de Ca/P aumentó a 1.71, cercano al cociente molar de la HAp. Este aumento en el cociente Ca/P también confirma la conclusión basada en XRD de que el mineral recién formado en la superficie del esmalte es HAp.
En la Figura 6D, en el rango de 400–2500 cm⁻¹, la banda característica de PO₄³⁻ en 1090–1032 cm⁻¹ (Reyes-Gasga et al., 2013) aparece en el esmalte sano, tal como se esperaba. Después del grabado ácido, la banda característica de PO₄³⁻ desapareció significativamente. Tras 14 días de incubación en saliva artificial, la banda característica de PO₄³⁻ se observó en el esmalte desmineralizado tratado con el recubrimiento TZC. Este resultado demuestra adicionalmente que se formó HAp cristalina en la superficie de la muestra. Además, no se observaron cambios significativos en el color de las secciones de esmalte durante el experimento.
3.5 Citotoxicidad
Se utilizaron fibroblastos gingivales para evaluar la citotoxicidad. El método CCK-8 se empleó para estudiar el efecto de diferentes recubrimientos en la viabilidad celular. Se usaron fibroblastos gingivales cocultivados con el diafragma del alineador como muestra de control con un 100% de viabilidad celular.
La viabilidad celular en la superficie de TA-Cu MPN fue de aproximadamente 92%, indicando buena biocompatibilidad. En contraste, los grupos de amonio cuaternario con carga positiva aumentaron la citotoxicidad en la superficie TZ, y la viabilidad celular disminuyó a 85%. Tras la introducción de CaP, la viabilidad celular en la superficie TZC fue de aproximadamente 81% (Figura 7A). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticas entre los tres grupos.
En general, los recubrimientos preparados mostraron ser biocompatibles y con una citotoxicidad relativamente baja.
Figura 7.
(A) Efecto de los recubrimientos TA-Cu MPN, TZ y TZC en la actividad de fibroblastos gingivales determinado mediante el método CCK-8.
(B) Ensayos de hemólisis de eritrocitos tratados con diferentes recubrimientos.
3.6 Ensayo de hemólisis
Los resultados de las pruebas sanguíneas (Figura 7B) indicaron que los glóbulos rojos cultivados en los grupos experimentales experimentaron poca hemólisis, con una tasa máxima de hemólisis inferior al 2%, cumpliendo con el estándar ASTME2524-08. Por lo tanto, los recubrimientos TA-Cu MPNs, TZ y TZC demostraron buena biocompatibilidad in vitro.
4 Conclusión
En resumen, hemos desarrollado un recubrimiento multifuncional con propiedades antibacterianas y de remineralización para alineadores invisibles de ortodoncia. Se injertó ZDS en los TA-CuII MPNs. La introducción de ZDS no solo proporciona excelentes propiedades antibacterianas, sino que también ofrece sitios de unión para Ca²⁺ y PO₄³⁻, lo que facilita la mineralización biomimética para formar la capa de CaP.
En el microambiente ácido cariogénico, la capa de CaP sensible al ácido puede liberar grandes cantidades de Ca²⁺ y PO₄³⁻, promoviendo la remineralización del esmalte desmineralizado. Es importante destacar que la capa de CaP disuelta puede regenerarse mediante un simple método de inmersión. El recubrimiento TZC mostró buena durabilidad contra los biofilms. Los alineadores invisibles recubiertos con TZC representan una estrategia prometedora de prevención y tratamiento para abordar las complicaciones clínicas en los tratamientos de ortodoncia.
Declaración de disponibilidad de datos
Las contribuciones originales presentadas en este estudio están incluidas en el artículo o material suplementario. Las consultas adicionales pueden dirigirse a los autores correspondientes.
Declaración ética
Los estudios que involucran humanos fueron aprobados por el Comité de Ética Médica del Hospital Estomatológico de Qingdao. Los estudios se realizaron de acuerdo con la legislación local y los requisitos institucionales. Los participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio.
Contribuciones de los autores
- QQ: Redacción—borrador original, revisión y edición.
- WY: Metodología, revisión y edición.
- JZ: Revisión y edición.
- YG: Recursos, supervisión, revisión y edición.
- YY: Adquisición de fondos, metodología, supervisión, revisión y edición.
Financiación
Los autores declaran que recibieron apoyo financiero para la investigación, autoría y/o publicación de este artículo. Este estudio fue financiado por:
- La Fundación de Ciencias Naturales del Fondo de Desarrollo de la Disciplina Clave de Salud de Qingdao (2022-2024).
- El Centro de Investigación Clínica para Enfermedades Orales de Qingdao (Grant No. 22-3-7-lczx-7-nsh).
- La Disciplina Clave Provincial de Medicina y Salud de Shandong en Medicina Oral (Afiliado a la Universidad de Qingdao, Hospital Estomatológico de Qingdao) (2024-2026).
Conflicto de intereses
Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un potencial conflicto de intereses.
Nota del editor
Todas las afirmaciones expresadas en este artículo son exclusivamente de los autores y no reflejan necesariamente las opiniones de sus organizaciones afiliadas, del editor o de los revisores. Ningún producto evaluado en este artículo, ni reclamo hecho por su fabricante, está garantizado ni respaldado por el editor.
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Received: 16 April 2024; Accepted: 19 June 2024;
Published: 22 July 2024.
Edited by:Yangjun Chen, Wenzhou Medical University, China
Reviewed by:Sara Ferraris, Polytechnic University of Turin, Italy
Qiang Gao, Wenzhou Medical University, China
Copyright © 2024 Qin, Yuan, Zhang, Gao and Yu. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner(s) are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
*Correspondence: Yang Gao, gary_665@163.com; Yanling Yu, qdkqyyl@126.com
